5-FU8小时静滴联合CF、卡铂治疗晚期鼻咽癌的临床研究
作者：李宇红 何友兼 黄慧强 刘冬耕
单位：中山医科大学肿瘤防治中心内科(广州，510060)
关键词：氟尿嘧啶/治疗应用；鼻咽肿瘤/化学疗法
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【摘要】目的：根据5FU、CF药代动力学特点，设计5FU连续8小时静滴，CF100mg，在5FU静滴第0、4、8小时3次静推的CF/5FU给药方案，联合卡铂对晚期鼻咽癌患者进行临床研究，重点摸索该联合化疗方案的剂量限制性毒性及5FU的最大耐受剂量(MTD)。方法：将符合入选条件的病例分组，每组3-5例。5FU剂量从500mg/(m2·d)开始，以125mg/(m2·d)逐渐递增，直至最大耐受剂量，CF300mg、卡铂300～350mg/m2剂量固定不变。结果：共21例晚期鼻咽癌患者进入该临床试验，5FU的最大耐受剂量为1000mg/(m2·d)，口腔粘膜炎是该联合化疗方案的主要剂量限制性毒性。初步观察该方案有较率为76.2%。结论：5FU连续8小时静滴与CF、卡铂联合化疗可提高5FU剂量强度，推荐Ⅱ期临床试用时5FU剂量为750～875mg/(m2·d)，共5天，3～4周重复一次。该方案对晚期鼻咽癌有较高缓解率，但确切疗效尚待进一步证实。
, 百拇医药
中图号：R730.53；R739.63 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)03-0295-02
Clinical trial of 5FU/CF and carboplatin combination chemotherapy
in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma(NPC)
LI Yu-hong，HE You-jian，HUANG Hui-qiang,et al
Dept.of Medical Oncology,Cancer Center,Sun Yat-sen Univ.of Med. Sci, Guangzhou 510060,China
【Abstract】Objective：Based on the background of pharmacokinetics of 5FU and leucovorin (CF),we designed a new CF/5FU and carboplatin regimen,which consisted of 5FU by 8 hours continuous infusion for 5 days (d1-5),CF 100 mg iv in bolus at 0,4,8 hour throughout the duration of 5FU infusion,together with fixed dose of carbopiatin 300～350mg/m2 administered ivd on d6 to perform dose-finding clinical trail in patients with advanced NPC to establis the adequate dose of 5FU. Methods：21 eligible patients were divided into five groups,each including 3-5 cases.5FU initial dose was 500 mg/(m2· d) escalation of each groups by 125 mg/(m2· d) until maximum tolerated dose (MTD). Results：MTD of 5FU in this combination regimen was 1000mg/(m2· d)with toxicity of oral mucositis being dose limiting. Overall response rate of 76.2% were observed.Conclusion：The dose of 5FU at 750～875 mg/(m2· d) was recommended in this combination phase Ⅱ clinical trail.However,the high response of rate this combination regimen was needed to be confirmed in further control study.
, 百拇医药
Key words：Fluorouracil/CF;Carboplatin; Nasopharyngeal neoplasms;Therapy
氟尿嘧啶(5FU)持续静滴与铂类抗癌药联合是目前公认治疗晚期鼻咽癌的有效方案。随着醛氢叶酸(CF)对5FU生化调节的成功应用，CF/5FU+铂类抗癌药成为新的有效方案，但CF/FU的最佳剂量及给药方法尚未确定。1996年4月至1997年3月，根据CF、5FU药代动力学特点，我们设计5FU连续8小时恒速静滴，CF300mg，分3次静推的CF/FU给药方法，联合卡铂300～350mg/(m2·d)对21例鼻咽癌患者进行临床试验，并摸索5FU最适宜剂量，寻找到新的较合理的CF/FU/卡铂给药方案。
1 病例资料和方法
1.1 病例选择
病理证实为晚期或复发转移鼻咽癌。体力状态(PS，ECOG)02级，预计生存期大于3月。骨髓、肝、肾、心等重要器官功能正常，有可测量病灶，放化疗停止超过4周。共21例患者入组。男18例，女3例，年龄13～62岁，中位年龄50.3岁。均为低分化鳞癌(其中泡状核细胞癌2例)。初治晚期7例，其中Ⅲ期3例，IVa期4例。放疗后复发转移14例，其中鼻咽、局部复发2例，肺转移8例，肝转移3例，肺、肝同时转移1例。
, 百拇医药
1.2 治疗方法
5FU初治剂量为500mg/(m2·d)，如未观察到严重毒副反应，以125mg/(m2·d)逐渐递增，每个剂量级3～5例，直至最大毒性耐受剂量(MTD)。CF、卡铂则固定剂量不变。具体方案：5FU500mg～1000mg/(m2·d)，9AM至5PM静脉泵恒速滴注，第一天至第五天(d1～d5)，醛氢叶酸(CF)100mg9AM、1PM、5PM3次静脉推注，d1～d5，卡铂300～350mg/m2，9AM静注，d6。
1.3 疗效及毒性评价
均采用WHO判断标准。MTD定义为≥50%受试者发生WHOII度毒性，但<20%受试者发生Ⅲ度毒性。
2 结果
, http://www.100md.com
2.1 毒性反应
21例患者进入试验，全部可评价毒性。5FU共递增5个剂量级。其中500mg/(m2·d)3例，625mg/(m2·d)4例，750mg/(m2·d)5例，875mg/(m2·d)5例，1000mg/(m2·d)4例。主要毒性反应包括口腔粘膜炎、骨髓抑制、恶心呕吐、脱发、静脉炎、色素沉着、腹泻。其中口腔粘膜炎随5FU剂量增加有明显增加趋势，是该联合化疗方案的主要剂量限制性毒性，见表1。其它毒副反应随剂量提高无明显增加，详见表2。
表1 5FU剂量递增时口腔粘膜炎发生情况
5FU剂量mg/(m2·d)
初治晚期(例)
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放疗后复发转移(例)
口腔粘膜炎
分级(WHO)
500
1
2
1(33.3%)
Ⅱ
625
2
2
0
750
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2
3
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1
4
1(20%)
Ⅱ
1(20%)
Ⅲ
1000
1
3
2(50%)
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Ⅱ
1(25%)
Ⅲ
表2 5FU剂量递增该联合化疗方案的其它不良反应(WHO分级)
剂量mg/(m2·d)
例数
WBC↓
HB↓
PLT↓
恶心呕吐
腹泻
脱发
, http://www.100md.com
色素沉着
静脉炎
例数
分级
例数
分级
例数
分级
例数
分级
例数
分级
例数
分级
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例数
例数
500
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Ⅰ
0
0
1
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1
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1
Ⅲ
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5
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2
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2
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1
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1
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1
2
2
Ⅱ
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4
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2
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0
3
Ⅰ
1
Ⅰ
1
Ⅰ
1
1
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2.2 5FU最大耐受剂量
当5FU剂量增至1000mg/(m2·d)，50%(2/4)Ⅱ度，25%(1/4)Ⅲ度口腔粘膜炎发生，基本符合MTD定义。故认为本方案5FU最大耐受剂量为1000mg/(m2·d)。
2.3 疗效
全组21例鼻咽癌患者，共化疗42疗程，均可评价临床疗效。总缓解率(CR+PR)76.2%(16/21)，其中CR4例，PR12例。5FU在各个剂量级时，该联合化疗方案疗效详见表3。
表3 5FU在各个剂量级时该联合化疗方案疗效
5FU剂量
mg/(m2·d)
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初治晚期
(例)
放疗后复发
转移(列)
CR
(例)
PR
(例)
CR+PR
(%)
500
1
2
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0
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66.7
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2
3
2
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80.0
875
1
4
2
2
80.0
1000
1
3
1
2
75.0
合计
, http://www.100md.com
7
14
5
11
76.2
3 讨论
实验室及临床资料已证实CF可明显提高5FU抗肿瘤活性，但CF与5FU的最佳用药剂量及给药方法尚未确定。本临床研究设计5FU连续8小时恒速静滴，CF100mg，分别在5FU静滴第0、4、8小时静注，联合卡铂治疗晚期、复发转移鼻咽癌。依据如下：(1)5FU连续长时间静滴因维持有效血药浓度，增加与S期细胞接触而加强其抗肿瘤活性，并因分解速度更快，毒性降低。而CF作为5FU生化调节剂，主要加强氟嘧啶脱氧核苷酸(Fdump)对胸苷酸合成酶(TS)的抑制，对5FU作用机理及细胞外药代动力学影响不大〔1〕。(2)本临床试验所用的是四氢叶酸的混旋体，静脉推注时，其活性代谢物L甲酰四氢叶酸的血浆半衰期只有约30分钟，为维持有效的增效浓度，我们采用每4小时间歇一次的给药方法〔2〕。(3)卡铂作为第二代铂类抗癌药，对鼻咽癌疗效与顺铂大致相似〔3〕，除骨髓抑制外其它毒性反应较顺铂轻。
, 百拇医药
结果发现口腔粘膜炎是本方案的主要剂量限制性毒性，5FU最大耐受剂量为1000mg/(m2·d)，推荐Ⅱ期临床试验时5FU剂量为750～875mg/(m2·d)，共5天，3～4周重复一次，该剂量与Evertt报道基本相似〔4〕，与何友兼报道用HDCF/5FU+DDP治疗鼻咽癌，5FU推注剂量375～500mg/(m2·d)相比〔5〕，5FU剂量强度提度近一倍。本联合方案中，腹泻发生率较口腔粘膜炎明显低，可能与CF/5FU用法有关，根据临床观察，CF/5FU每周一次给药主要毒性为腹泻，而连用5日以口腔粘膜炎为主，另外还可能与放疗后患者放射区域粘膜易受损伤有关。本研究未将初治及放疗后复治患者分开进行临床观察，根据经验对初治未放疗患者可适当提高5FU剂量。
5FU8小时连续静滴剂量强度提高，与CF、卡铂联合治疗晚期复发转移鼻咽癌，初步取得较高缓解率，可作为有效的姑息治疗方案。但由于本实验为Ⅰ期临床研究性质，病例数较少，5FU剂量不恒定，该方案能否进一步提高晚期鼻咽癌疗效，进一步临床试验将研究证实。
, 百拇医药
参考文献
1 潘启超.结直肠癌化疗治疗进展〔J〕.实用肿瘤杂志，1990，5(3)：181.
2 Straw JA, Newman EM,Doroshow J H. Pharmacokinetics of leucovorin (D.L 5-formyltetrahydrofolate) after intravenous injection and constant intravenous infusion 〔J〕. NCIMonogr,1987,(5)：41.
3 管忠震.卡铂Ⅱ期临床研究报告〔J〕.癌症，1990，9(6)：456.
4 Vokes EE,choi KE, Schilsky RL, et al. Cisplatin, fluorouracal and high dose leucovorin for recurrent or metastatic head and neck cancer〔J〕. J Clin Oncol,1988，6(4)：618.
5 何友兼，黄慧强.大剂量醛氢叶酸(HDCF)、5FU、DDP联合治疗鼻咽癌的初步报告〔J〕.癌症，1994，13(3)：236.
收稿日期：1998-02-12；修回日期：1998-09-01, 百拇医药
单位：中山医科大学肿瘤防治中心内科(广州，510060)
关键词：氟尿嘧啶/治疗应用；鼻咽肿瘤/化学疗法
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【摘要】目的：根据5FU、CF药代动力学特点，设计5FU连续8小时静滴，CF100mg，在5FU静滴第0、4、8小时3次静推的CF/5FU给药方案，联合卡铂对晚期鼻咽癌患者进行临床研究，重点摸索该联合化疗方案的剂量限制性毒性及5FU的最大耐受剂量(MTD)。方法：将符合入选条件的病例分组，每组3-5例。5FU剂量从500mg/(m2·d)开始，以125mg/(m2·d)逐渐递增，直至最大耐受剂量，CF300mg、卡铂300～350mg/m2剂量固定不变。结果：共21例晚期鼻咽癌患者进入该临床试验，5FU的最大耐受剂量为1000mg/(m2·d)，口腔粘膜炎是该联合化疗方案的主要剂量限制性毒性。初步观察该方案有较率为76.2%。结论：5FU连续8小时静滴与CF、卡铂联合化疗可提高5FU剂量强度，推荐Ⅱ期临床试用时5FU剂量为750～875mg/(m2·d)，共5天，3～4周重复一次。该方案对晚期鼻咽癌有较高缓解率，但确切疗效尚待进一步证实。
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中图号：R730.53；R739.63 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)03-0295-02
Clinical trial of 5FU/CF and carboplatin combination chemotherapy
in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma(NPC)
LI Yu-hong，HE You-jian，HUANG Hui-qiang,et al
Dept.of Medical Oncology,Cancer Center,Sun Yat-sen Univ.of Med. Sci, Guangzhou 510060,China
【Abstract】Objective：Based on the background of pharmacokinetics of 5FU and leucovorin (CF),we designed a new CF/5FU and carboplatin regimen,which consisted of 5FU by 8 hours continuous infusion for 5 days (d1-5),CF 100 mg iv in bolus at 0,4,8 hour throughout the duration of 5FU infusion,together with fixed dose of carbopiatin 300～350mg/m2 administered ivd on d6 to perform dose-finding clinical trail in patients with advanced NPC to establis the adequate dose of 5FU. Methods：21 eligible patients were divided into five groups,each including 3-5 cases.5FU initial dose was 500 mg/(m2· d) escalation of each groups by 125 mg/(m2· d) until maximum tolerated dose (MTD). Results：MTD of 5FU in this combination regimen was 1000mg/(m2· d)with toxicity of oral mucositis being dose limiting. Overall response rate of 76.2% were observed.Conclusion：The dose of 5FU at 750～875 mg/(m2· d) was recommended in this combination phase Ⅱ clinical trail.However,the high response of rate this combination regimen was needed to be confirmed in further control study.
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Key words：Fluorouracil/CF;Carboplatin; Nasopharyngeal neoplasms;Therapy
氟尿嘧啶(5FU)持续静滴与铂类抗癌药联合是目前公认治疗晚期鼻咽癌的有效方案。随着醛氢叶酸(CF)对5FU生化调节的成功应用，CF/5FU+铂类抗癌药成为新的有效方案，但CF/FU的最佳剂量及给药方法尚未确定。1996年4月至1997年3月，根据CF、5FU药代动力学特点，我们设计5FU连续8小时恒速静滴，CF300mg，分3次静推的CF/FU给药方法，联合卡铂300～350mg/(m2·d)对21例鼻咽癌患者进行临床试验，并摸索5FU最适宜剂量，寻找到新的较合理的CF/FU/卡铂给药方案。
1 病例资料和方法
1.1 病例选择
病理证实为晚期或复发转移鼻咽癌。体力状态(PS，ECOG)02级，预计生存期大于3月。骨髓、肝、肾、心等重要器官功能正常，有可测量病灶，放化疗停止超过4周。共21例患者入组。男18例，女3例，年龄13～62岁，中位年龄50.3岁。均为低分化鳞癌(其中泡状核细胞癌2例)。初治晚期7例，其中Ⅲ期3例，IVa期4例。放疗后复发转移14例，其中鼻咽、局部复发2例，肺转移8例，肝转移3例，肺、肝同时转移1例。
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1.2 治疗方法
5FU初治剂量为500mg/(m2·d)，如未观察到严重毒副反应，以125mg/(m2·d)逐渐递增，每个剂量级3～5例，直至最大毒性耐受剂量(MTD)。CF、卡铂则固定剂量不变。具体方案：5FU500mg～1000mg/(m2·d)，9AM至5PM静脉泵恒速滴注，第一天至第五天(d1～d5)，醛氢叶酸(CF)100mg9AM、1PM、5PM3次静脉推注，d1～d5，卡铂300～350mg/m2，9AM静注，d6。
1.3 疗效及毒性评价
均采用WHO判断标准。MTD定义为≥50%受试者发生WHOII度毒性，但<20%受试者发生Ⅲ度毒性。
2 结果
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2.1 毒性反应
21例患者进入试验，全部可评价毒性。5FU共递增5个剂量级。其中500mg/(m2·d)3例，625mg/(m2·d)4例，750mg/(m2·d)5例，875mg/(m2·d)5例，1000mg/(m2·d)4例。主要毒性反应包括口腔粘膜炎、骨髓抑制、恶心呕吐、脱发、静脉炎、色素沉着、腹泻。其中口腔粘膜炎随5FU剂量增加有明显增加趋势，是该联合化疗方案的主要剂量限制性毒性，见表1。其它毒副反应随剂量提高无明显增加，详见表2。
表1 5FU剂量递增时口腔粘膜炎发生情况
5FU剂量mg/(m2·d)
初治晚期(例)
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放疗后复发转移(例)
口腔粘膜炎
分级(WHO)
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1(25%)
Ⅲ
表2 5FU剂量递增该联合化疗方案的其它不良反应(WHO分级)
剂量mg/(m2·d)
例数
WBC↓
HB↓
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恶心呕吐
腹泻
脱发
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色素沉着
静脉炎
例数
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2.2 5FU最大耐受剂量
当5FU剂量增至1000mg/(m2·d)，50%(2/4)Ⅱ度，25%(1/4)Ⅲ度口腔粘膜炎发生，基本符合MTD定义。故认为本方案5FU最大耐受剂量为1000mg/(m2·d)。
2.3 疗效
全组21例鼻咽癌患者，共化疗42疗程，均可评价临床疗效。总缓解率(CR+PR)76.2%(16/21)，其中CR4例，PR12例。5FU在各个剂量级时，该联合化疗方案疗效详见表3。
表3 5FU在各个剂量级时该联合化疗方案疗效
5FU剂量
mg/(m2·d)
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初治晚期
(例)
放疗后复发
转移(列)
CR
(例)
PR
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CR+PR
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3 讨论
实验室及临床资料已证实CF可明显提高5FU抗肿瘤活性，但CF与5FU的最佳用药剂量及给药方法尚未确定。本临床研究设计5FU连续8小时恒速静滴，CF100mg，分别在5FU静滴第0、4、8小时静注，联合卡铂治疗晚期、复发转移鼻咽癌。依据如下：(1)5FU连续长时间静滴因维持有效血药浓度，增加与S期细胞接触而加强其抗肿瘤活性，并因分解速度更快，毒性降低。而CF作为5FU生化调节剂，主要加强氟嘧啶脱氧核苷酸(Fdump)对胸苷酸合成酶(TS)的抑制，对5FU作用机理及细胞外药代动力学影响不大〔1〕。(2)本临床试验所用的是四氢叶酸的混旋体，静脉推注时，其活性代谢物L甲酰四氢叶酸的血浆半衰期只有约30分钟，为维持有效的增效浓度，我们采用每4小时间歇一次的给药方法〔2〕。(3)卡铂作为第二代铂类抗癌药，对鼻咽癌疗效与顺铂大致相似〔3〕，除骨髓抑制外其它毒性反应较顺铂轻。
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结果发现口腔粘膜炎是本方案的主要剂量限制性毒性，5FU最大耐受剂量为1000mg/(m2·d)，推荐Ⅱ期临床试验时5FU剂量为750～875mg/(m2·d)，共5天，3～4周重复一次，该剂量与Evertt报道基本相似〔4〕，与何友兼报道用HDCF/5FU+DDP治疗鼻咽癌，5FU推注剂量375～500mg/(m2·d)相比〔5〕，5FU剂量强度提度近一倍。本联合方案中，腹泻发生率较口腔粘膜炎明显低，可能与CF/5FU用法有关，根据临床观察，CF/5FU每周一次给药主要毒性为腹泻，而连用5日以口腔粘膜炎为主，另外还可能与放疗后患者放射区域粘膜易受损伤有关。本研究未将初治及放疗后复治患者分开进行临床观察，根据经验对初治未放疗患者可适当提高5FU剂量。
5FU8小时连续静滴剂量强度提高，与CF、卡铂联合治疗晚期复发转移鼻咽癌，初步取得较高缓解率，可作为有效的姑息治疗方案。但由于本实验为Ⅰ期临床研究性质，病例数较少，5FU剂量不恒定，该方案能否进一步提高晚期鼻咽癌疗效，进一步临床试验将研究证实。
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参考文献
1 潘启超.结直肠癌化疗治疗进展〔J〕.实用肿瘤杂志，1990，5(3)：181.
2 Straw JA, Newman EM,Doroshow J H. Pharmacokinetics of leucovorin (D.L 5-formyltetrahydrofolate) after intravenous injection and constant intravenous infusion 〔J〕. NCIMonogr,1987,(5)：41.
3 管忠震.卡铂Ⅱ期临床研究报告〔J〕.癌症，1990，9(6)：456.
4 Vokes EE,choi KE, Schilsky RL, et al. Cisplatin, fluorouracal and high dose leucovorin for recurrent or metastatic head and neck cancer〔J〕. J Clin Oncol,1988，6(4)：618.
5 何友兼，黄慧强.大剂量醛氢叶酸(HDCF)、5FU、DDP联合治疗鼻咽癌的初步报告〔J〕.癌症，1994，13(3)：236.
收稿日期：1998-02-12；修回日期：1998-09-01, 百拇医药